Así es como el SARS-CoV-2 ataca las células ciliadas de nuestros pulmones

El epitelio que recubre el interior de nuestras vías respiratorias (cavidad nasal, garganta, tráquea, bronquios y bronquiolos) está compuesto por células ciliadas móviles, células caliciformes y células basales (que actúan como células madre locales). El proceso de autolimpieza de los pulmones, o aclaramiento mucociliar, se produce de la siguiente manera: las células caliciformes secretan un moco viscoso en el que quedan atrapadas las partículas inhaladas. Las células ciliadas, que llevan cada una alrededor de 200 cilios (7 micrones cada una) entran en acción: gracias al latido coordinado de los cilios, la capa de moco se eleva hasta la faringe (un poco como una «cinta transportadora») donde se traga y digerido o expectorado. De esa manera, las partículas externas no se acumulan profundamente en los pulmones.

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Izquierda, representación de cabello, cáliz y células basales en el epitelio bronquial. A la derecha, imágenes de los tres tipos de células obtenidas mediante microscopía electrónica de barrido. Créditos: Rémy Robinot, Mathieu Hubet et al. Comunicaciones de la naturaleza

La vía aérea es la puerta de entrada al SARS-CoV-2. Este último puede provocar síntomas respiratorios leves, pero en algunos casos agudos o incluso mortales.

Investigadores del Institut Pasteur, CNRS e Inserm querían comprender el mecanismo que permite que el virus se propague a los alvéolos pulmonares, donde puede inducir dificultades respiratorias. El equipo llevó a cabo su investigación utilizando un modelo de epitelio bronquial humano reconstruido. in vitro, luego en un modelo animal. Los resultados de su estudio se acaban de publicar en la revista. Comunicaciones de la naturaleza.

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CÉLULAS CAPILARES: OBJETIVOS DEL SARS-COV-2

Durante la infección por SARS-CoV-2, llega a las células ciliadas y destruye todos los cilios. Consecuencia: los cilios ya no pueden evacuar las partículas virales producidas localmente, se inhibe el aclaramiento mucociliar. Pero eso no es todo. Los investigadores también encontraron que un factor de transcripción importante para la ciliogénesis se perdió en una etapa temprana de la replicación del virus. Este factor FoxJ1 juega un papel en la formación de los cilios, y su pérdida durante la infección por SARS-CoV-2 podría explicar el deterioro de las células ciliadas.

«En nuestro modelo de epitelio humano, comenzamos a ver cambios sutiles en el segundo día después de la infección, pero la pérdida de pestañas es notable en el cuarto día», describe Lisa Charkrabarti, coautora última del estudio, directora de investigación y líder de grupo de crónicas Unidad de Control de Infecciones Virales e Inmunidad del Institut Pasteur.

Imágenes de células infectadas obtenidas mediante microscopía electrónica de barrido. R: La ausencia de pestañas es muy notoria. Se observa una acumulación de partículas virales en la membrana (imagen ampliada a la derecha).
B: La mayoría de los cilios de esta celda han desaparecido. En la imagen ampliada de la derecha, las partículas virales (denominadas «vp») se ven esparcidas por la membrana.
C: los cilios de esta celda están distorsionados o acortados (imagen ampliada en el centro).
D y E: partículas virales del SARS-CoV-2 en la membrana.
Créditos: Rémy Robinot, Mathieu Hubet et al. Comunicaciones de la naturaleza

EL TIEMPO REQUERIDO PARA LA REGENERACIÓN DE CÉLULAS DE CILIA PUEDE FACILITAR LA PROPAGACIÓN DEL VIRUS

Además, el proceso de sustitución de las células ciliadas destruidas puede promover la propagación del virus, explican los autores del estudio.

Cuando las células ciliadas se ven afectadas, intervienen las células basales. Ascienden al epitelio y se diferencian en una nueva célula pilosa. Así, debajo de las células ciliadas, existe una especie de “reserva” de células madre locales listas para reemplazar a las primeras en caso de daño (ver diagrama al comienzo del artículo). Esta diferenciación lleva tiempo. Sin embargo, las células basales no expresan el receptor ACE2 del virus. Durante este tiempo, no se puede llegar a este último, por lo que la infección cede. Pero una vez diferenciadas en células ciliadas, se convierten en nuevos objetivos del virus y comienza un nuevo ciclo de infección. Un mecanismo que podría explicar las ondas de replicación que permiten la persistencia del SARS-CoV-2.

Al mismo tiempo, las partículas producidas por las células infectadas ya no serán evacuadas, por falta de cilios. Por lo tanto, pueden extenderse más abajo por el árbol respiratorio hasta llegar a los alvéolos pulmonares. En esta fase, se destruirán los neumocitos y se reducirá el intercambio de gases, lo que provocará graves consecuencias para el paciente.

Como el aclaramiento mucociliar es menos eficaz, otros patógenos inhalados pueden llegar a los pulmones. “Quizás por eso algunos pacientes de cuidados intensivos a veces tienen una infección secundaria después de un COVID grave”, explica Lisa Charkrabarti. «Nuestro estudio, por tanto, destacó un mecanismo que podría contribuir tanto a la propagación del virus como a otros patógenos que agravan la neumonía».

Estos resultados se aplican a la cepa original de SARS-CoV-2. ¿Qué pasa con las diferentes variantes de interés? ¿Se propagan más fácilmente en las células ciliadas? ¿Infectan otras células epiteliales?

“Esto es en lo que estamos trabajando ahora”, confirma el investigador.