Un tratamiento epigenético contra la resistencia a la quimioterapia

Aunque la quimioterapia es un poderoso tratamiento contra el cáncer, a menudo surge resistencia. Se necesita una mejor comprensión de su origen para combatirlos. Durante mucho tiempo se han buscado explicaciones genéticas, pero un equipo del Instituto Curie ha explorado el camino de la epigenética. “Aunque se han secuenciado tumores de forma masiva durante varios años, solo se han explicado algunos casos de resistencia. Nuestro equipo llegó a la conclusión de que hay algo más allá de la genética”, explica Céline Vallot, directora de investigación del CNRS en el Instituto Curie. La otra razón es la escala de tiempo: las células raras pueden tolerar el tratamiento de quimioterapia, incluso si no tienen mutaciones genéticas. Así fue surgiendo gradualmente la hipótesis de una causa epigenética.

La epigenética es el conjunto de mecanismos involucrados en si los genes se activan o desactivan en una célula. Partiendo de un genoma común a todas nuestras células, las modificaciones epigenéticas definen una infinidad de posibilidades de expresión. Céline Vallot y su equipo estudiaron estas variaciones en miles de células tumorales de cáncer de mama expuestas a quimioterapia.

Como resultado de su análisis, los científicos identificaron una modificación epigenética que parece ser un elemento clave en la resistencia a la quimioterapia. Denominada H3K27me3, esta modificación está muy presente (se encuentra en aproximadamente el 10% del genoma) y se utiliza para desactivar determinados genes. En los casos de resistencia a la quimioterapia se pierden cien genes, un número muy bajo en relación con el tamaño del genoma.

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Los investigadores probaron su hipótesis borrando -o, por el contrario, bloqueando- esta modificación en el laboratorio, antes de someter las células tumorales a quimioterapia. “Hubo efectos opuestos muy claros, explica Céline Vallot. Cuando esta marca se borra de antemano, todas las células pueden resistir. Por otro lado, cuando se bloquea, cuando se impide que se elimine, la mayoría de las células mueren en presencia de quimioterapia. »

Combinado con quimioterapias, un “fármaco epigenético” que provoque un bloqueo de esta modificación en las células sería una estrategia eficaz para combatir la resistencia al tratamiento. En un modelo animal de cáncer de mama, esta combinación demostró ser muy eficaz, en comparación con la quimioterapia sola, para retrasar las recurrencias.

Sin embargo, Céline Vallot agrega: “Las recaídas son tardías, ganamos tiempo, pero algunos tumores aún regresan. Esto demuestra que estamos en el camino correcto, pero aún tendremos que trabajar para ser más específicos, más efectivos. »

Además, las moléculas utilizadas en ratones no serán necesariamente utilizables en humanos. Por lo tanto, será necesario adaptarlos o encontrar otras moléculas que tengan el mismo efecto. Pero este descubrimiento marca un salto en el conocimiento del mecanismo de resistencia inicial y da esperanzas de superarlo.


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